Entire: исследование реальной клинической практики применения алоглиптина в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в рф

Новые подтипы диабета

Сейчас СД разделяют не только на два типа. К 2018 году выявили такие формы: латентный аутоиммунный диабет у лиц старше 18 лет (LADA), СД у пациентов младше 18 лет (MODY) и вторичный.

В 2017 году шведские ученые показали, что ежегодно случаи диабета типа 3с (вторичного СД, с нарушением экзокринной секреции поджелудочной железы) диагностируют как заболевание второго типа. В Medscape Medical News исследователи представили данные проекта, в котором оценили медицинские карты свыше 30 тысяч пациентов и выявили патологию в 87% случаев. Такая ошибочная постановка диагноза приводит к неверному выбору терапии и последствиям: неадекватному гликемическому контролю и быстроразвивающейся зависимости от инъекций гормона.

Классификация первого и второго типа основана на выявлении антител против бета-клеточных антигенов поджелудочной железы. При этом больше 80% случаев определяют как СД второго типа.

Последние изучения антител к декарбоксилазе глутаматной кислоты (GADA) и оценке генных деформаций определили, что СД второго типа очень гетерогенен. Результаты подтверждают: ранняя терапия важна для минимизации последствий, предупреждения хронических осложнений и снижения числа летальных исходов. Новая классификация помогает выбрать лекарственную схему с учетом индивидуальных особенностей и определить группу высокого риска развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии.

В исследовании анализировали данные из пяти систем: Шведской программы ANDIS с учетом больше 8 тысячи пациентов за 8 лет (до 2016 года включительно), реестра Scania, ANDIU, Вааса (DIREVA) и информации из Malmö Diet and Cancer Cardiovascular Arm.

Учитывали лабораторные анализы, GADA, возраст при первичном выявлении заболевания и манифестации, индекс массы тела, уровни гликированного гемоглобина HbA 1c, индекс HOMA, резистентность к инсулину с учетом C-пептида. Анализ выявил пять типов СД у мужчин и женщин:

1. Тяжелый аутоиммунный диабет (SAID) – для которого характерно раннее начало заболевания, что соответствует диабету I типа и LADA, умеренно низкому ИМТ, неадекватному гликемическому контролю, дефициту инсулина (нарушенному производству и выработке), склонности к кетоацидозу, положительному тесту на GADA.
2. Тяжелый инсулин-дефицитный диабет (SIDD) – с повышенным гликированным гемоглобином HbA 1c, быстрым развитием ретинопатии, но отрицательным GADA.
3. Тяжелый инсулинорезистентный СД (SIRD) – на фоне лишнего веса (ИМТ больше 25), наибольшей частотой нефропатии и ретинопатии с риском развития осложнений хронических заболеваний в течение трех-четырех лет, диабетической стопы.
4. Диабет легкой степени тяжести, связанный с ожирением (MOD), – ИМТ свыше 30-34, молодой возраст, без клинических признаков инсулинорезистентности.

1. Возрастной диабет (MARD) – с умеренными метаболическими изменениями.

Это испытание профинансировали Шведский научный медицинский совет, Европейский исследовательский центр, крупные университетские клиники Швеции и Финляндии.

I тип сахарного диабета

Сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, для которого характерны следующие клинические признаки: высокая степень гипергликемии, присутствие гипокликемий и кетоацидоза при декомпенсации диабета, стремительное развитие инсулиновой недостаточности (в течение 1—2-х недель) после манифестации заболевания. Инсулиновая недостаточность при СД 1 типа обусловлена практически полной деструкцией β-клеток поджелудочной железы, ответственных за синтез инсулина в организме человека. Несмотря на большое количество исследований в этой области, до сих пор остаётся непонятным механизм развития сахарного диабета 1 типа. Считается, что инициирующим фактором развития СД1 типа является повреждение β-клеток поджелудочной железы действием одного или нескольких неблагоприятных факторов окружающей среды (рис. 1). К таким факторам относятся некоторые вирусы, токсические вещества, копчёные продукты, стрессы. Данную гипотезу подтверждает наличие аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы, которые, по мнению большинства исследователей, являются свидетельством аутоиммунных процессов в организме и непосредственно не вовлечены в механизмы деструкции β-клеток. Кроме того, наблюдается закономерное снижение количества аутоантител по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70—90 % обследованных, то через 1—2 года от начала болезни — лишь у 20 %, при этом аутоантитела выявляются также до клинической манифестации диабета 1 типа и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA . Аутоантитела к антигенам островков поджелудочной железы являются иммуноглобулинами класса G. Следует указать, что при диабете I типа антитела класса IgM или IgA не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. В результате деструкции β-клеток высвобождаются антигены, которые запускают аутоиммунный процесс. На роль таковых, активирующих аутореактивные Т-лимфоциты, претендуют несколько различных аутоантигенов: препроинсулин (PPI), глутаматдекарбоксилаза (GAD), инсулинома-ассоциированный антиген 2 (I-A2) и цинковый транспортер (ZnT8) .

Рисунок 1 — Предположительная схема развития СД 1 типа с учетом генетических и внешних факторов

После повреждения β-клеток на их поверхности начинают экспрессироваться молекулы HLA 2 класса, обычно не представленные на поверхности неиммунных клеток. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 неиммунными клетками превращает последние в антигенпрезентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца не ясна. Однако показано, что при длительной экспозиции in vitro β-клеток с γ-интерфероном такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на β-клетках

Принимая во внимание вышеназванные факты, можно предположить, что особенности аллельного полиморфизма HLA-генов у конкретных индивидуумов влияют на способность β-клеток экспрессировать МНС-белки 2 класса и, таким образом, на предрасположенность к сахарному диабету 1 типа

Кроме того, относительно недавно было установлено, что инсулинпродуцирующие β-клетки экспрессируют на своей поверхности MHC-белки класса 1, которые презентируют пептиды цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам .

«ВСЕ, ЧЕГО МЫ ХОТИМ, – ЭТО ЧЕСТНОСТЬ»

– Как к вашей деятельности относится фармотрасль?

– Я могу говорить лишь о британской фарминдустрии. Очень скоро после запуска «Кокрейновского сотрудничества» Ассоциация британских фармацевтических производителей встретилась со мной, потому что я работал в первом центре нашей организации в Оксфорде. Они пришли, чтобы выразить свое недоверие. Тогда я сказал: «Слушайте, все, чего мы хотим, – это честность, потому что на ней основана наука». Они, в принципе, поняли, что с точки зрения морали ничего не могут противопоставить честности, и отступили. Один человек, который тоже участвовал в той встрече, он был из компании Schering Healthcare – британского подразделения немецкой Schering, позже сказал мне: «Я решил, что наша компания опубликует информацию обо всех своих клинических исследованиях через библиотеку «Кокрейновского сотрудничества». То есть у него было все в порядке с нравственными ориентирами. Он и правда предоставил всю информацию, мы ее опубликовали, и таким образом они завоевали право называться ответственной компанией. А кампанию AllTrials первой из фармгигантов поддержала GSK. Но был и другой случай.

Представители одной компании как‑то пришли ко мне и сказали: их очень беспокоит, что некий препарат был представлен в систематическом обзоре, где были сделаны выводы, которые им не очень понравились. Они хотели, чтобы я вмешался, но я сказал: «Почему вы молчали, когда был опубликован протокол исследования? У вас было два года, чтобы прокомментировать его. А теперь, когда вы видите результаты нашего анализа, вы критикуете их. Вы критикуете не с позиции ученых, а с позиции вовлеченности науки в формирование ваших доходов. Я считаю, это неприемлемо». Сейчас все больше людей с недоверием относятся к мотивам, которыми руководствуются фармпроизводители. Основная цель фармпроизводителией – заработать. Иногда эта цель совпадает с желанием принести пользу пациентам, однако получение прибыли всегда остается первостепенной задачей, и даже очень высоконравственные люди в отрасли не отрицают этого

Иметь хорошую репутацию важно. А иметь хорошую репутацию честного игрока – очень важно

Если бы я был пациентом и мне пришлось выбирать из целого ряда препаратов, предназначенных для лечения моего заболевания, я бы выбрал продукцию компании, которую считал бы самой порядочной.

– Кто-то открыто выступил против кампаний, посвященных открытости данных об исследованиях?

– Первая компания, которая приходит в голову, – AbbVie. Они пытались отстаивать в суде право не публиковать отчеты о лекарствах и частично проиграли.

– Известны ли компании, которые не отчитываются о проведении КИ?

– Сейчас как раз разрабатываются методы выявления компаний, исследователей, организаций, которые не публикуют исследования и не предоставляют к ним открытого доступа. Полного списка пока нет, но его активно готовит Бен Голдакр. Информацию можно собрать благодаря регистрации клинических исследований. А интернет дает все новые возможности вывести на чистую воду и пристыдить тех людей, которые нарушили нормы научной работы и этики.

– Можно раз и навсегда решить проблему прозрачности?

– Одного решения нет. Это должна быть комбинация законов, поддержки в отрасли, усилий врачей, пациентов и так далее. Моя основная задача – заставить общество сознавать эти проблемы. Я являюсь одним из авторов книги «Испытание средств лечения» , написанной как раз для обычного читателя. Там есть алгоритм действий для пациента, где прописано, что мы можем соглашаться на участие в клиническом исследовании только при соблюдении компанией трех условий: если протокол испытания был зарегистрирован и находится в открытом доступе, если в этом протоколе есть ссылка на систематические обзоры уже полученных данных, обосновывающих проведение этого исследования, и, наконец, если вы получили письменную гарантию, что полные результаты исследования будут опубликованы.

– Какова сейчас, на ваш взгляд, ситуация с клиническими исследованиями?

– Лучшим периодом в истории клинических исследований в моей стране были 50–60‑е годы. Тогда были проведены невероятно важные исследования, причем при поддержке государства. Однако в 60–70‑х общепринятой практикой стало проведение пустяковых исследований. Посмотрите, сколько у нас теперь нестероидных противовоспалительных средств. Сотни, наверное, а такой широкий выбор не нужен пациентам. Я считаю, чем меньше исследований, тем лучше. Нужны исследования, которые бы решали действительно важные задачи.

Источник
Vademecum №14, 2016

Поделиться в соц.сетях

+1

+1

+1

+1

Принципы диагностики целиакии при СД 1

• По заключению серологический скрининг целиакии у всех пациентов с СД 1 экономически НЕ обоснован (в т.ч. и из-за распространённости серонегативных форм).
• Рассматривается рациональность скрининга у детей: определение IgA к тканевой трансглутаминазе 1 раз в 1-2года.
• У всех пациентов с СД 1 при появлении гастроэнтреологической симптоматики необходимо исключать целиакию.
• Для окончательного исключения диагноза всем пациентам с СД 1 необходимо проведение биопсии ДПК.
• Всем пациентам с СД 1, которым проводится ЭГДС по любому поводу, рекомендовано проведение биописии слизистой ДПК.

Сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый)

Хроническое заболевание, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы в крови, которое возникает в результате нарушения синтеза инсулина и/или нарушения его действия.

Сахарный диабет 2-го типа также является заболеванием с наследственной предрасположенностью. Но если при сахарном диабете 1-го типа фактор наследственности был не так значим, то при сахарном диабете 2-го типа он имеет гораздо большее значение. Так, при наличии у одного из родственников данного заболевания вероятность развития его у потомка на протяжении жизни составляет 40–80%. Однако стоит помнить, что наследуется не сама болезнь, а лишь предрасположенность к ней, поэтому, если проводить профилактику, сахарного диабета 2-го типа можно избежать.

Вот факторы, способствующие развитию СД 2-го типа:

• Этнический фактор
• Избыточная масса тела
• Малоподвижный образ жизни
• Высокое потребление рафинированных углеводов
• Курение
• Стрессы

Процесс развития СД 1-го типа и СД 2-го типа сильно отличаются. В основе развития СД 2-го типа лежит инсулинорезистентность (снижение чувствительности клеток к действию инсулина) и повышенная масса тела. Развитие СД 2-го типа можно представить так: поджелудочная железа продолжает вырабатывать инсулин (ключи), на начальном этапе заболевания даже в больших количествах, чем обычно. Однако на клеточной мембране (двери) многих клеток либо вообще нет рецепторов (замков), либо при контакте с инсулином эти замки «заедают» и дверь открывается с большим трудом. На первых порах бета-клетки выжимают из себя максимум инсулина, стараясь преодолеть инсулинрезистентность, и это у них получается. Однако с течением времени запас прочности бета-клеток снижается, снижается количество производимого инсулина, из-за этого растет уровень глюкозы в крови. Все это происходит постепенно, по нарастающей, поэтому зачастую люди с СД 2-го типа не обращают внимания на увеличение потребления жидкости или учащенное мочеиспускание. Заболевание у них выявляется при рутинном исследовании глюкозы крови, скажем, в поликлинике. Если диабет остается недиагностированным, у пациентов нарастают симптомы, вызванные неизменно высоким уровнем глюкозы в крови.

Целиакия

• Это энтеропатия, аутоиммунного генеза, развивающаяся у лиц с генетической предрасположенностью при употреблении в пищу глютен-содержащих продуктов
• Распространенность целиакии за последние десятилетия значимо увеличилась, что объясняется последствиями неолитической аграрной революции:
• увеличением количества зерновых в рационе;
• увеличением количества и доступности иммуногенных белков в зерновых

Патогенез

• Контакт с глиадином (наиболее иммуногенный нерастворимый проламиновый гликопротеин, входящий в состав глютена) при наличии генетической предрасположенности
• Интраэпителиальная Т-клеточная инфильтрация lamina propria слизистой тонкой кишки
• Гиперпродукция провоспалительных цитокинов IFN-γ и IL-15, обладающих цитотоксическим эффектом

• Изменения слизистой тонкой кишки, с последующей утратой способности к пристеночному перевариванию и абсорбции:
  • уменьшение количества ворсинок вплоть до полной атрофии,
  • гиперплазия крипт,
  • кубовидная трансформация кишечного эпителия,
  • нарушение ориентации эпителиальных клеток.

• • • Вторичные изменения:
      • нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот,
      • вторичная лактазная недостаточность.

Клиническая картина целиакии

укладывается в синдром мальабсорбции

• Гастроэнтерологические проявления: диарея, стеаторея, метеоризм. Реже диспепсия, констипация, болевой синдром.
• Дегидратация: нарушение тургора кожи.
• Дефицит макронутриентов: снижения массы тела, белковая недостаточность (саркопения, отёчный синдром).
• Дефицит микронутриентов:
• железа: анемия;
• кальция: снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), судорожный синдром.
• Гиповитаминозы:
• витамин В2: глоссит, афтозный стоматит
• витамин К: геморрагический синдром (экхимозы, кровоточивость дёсен),
• витамин РР: дерматит, диарея, нарушение когнитивных функций,
• витамин А: куриная слепота, дерматит,
• витамин В12: периферическая полинейропатия, анемия,
• фолаты: анемия,
• витамин D: нарушения фосфорно-кальциевого обмена, снижение МПК
• и другие

NB! Встречаются малосимптомные формы, при которых гастроэнтерологических проявлений может не быть вовсе.

По некоторым данным диагноз выставлен лишь у 10-15% больных.

Отдалённые осложнения целиакии: повышение риска опухолей как ЖКТ (лимфом) по неясным причинам, изъязвление тонкого кишечника (коллагенозная спру)

Диагностика

проводится на фоне диеты, содержащей глютен.

• Серодиагностика
• IgG к глиадину
• IgA к тканевой трансглутаминазе
• АТ к эндомизию
• Гистологическая верификация (эндоскопия с биопсией слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК))
• Дополнительно (при неоднозначных результатах биопсии и для диагностики у кровных родственников больных целиакией): генотипироване по HLA-DQ2/DQ8, капсульная эндоскопия

Лечение

•  Пожизненная безглютеновая диета (БГД), т.е. исключение из рациона:
  • Пшеницы
  • Ржи
  • Ячменя
  • Их производных (в т.ч. «скрытый глютен» — в продуктах, готовых к употреблению)

БГД показана всем пациентам, в т.ч. при бессимптомных формах: даже те пациенты, которые не предъявляли жалоб до постановки диагноза отмечают улучшение самочувствия после внедрения БГД.

В 15-30% БГД неэффективна, необходимо исключать непереносимость лактозы, фруктозы, СИРБ, СРК.

• Восполнение недостатка микронутриентов и витаминов
• Все прочие методы лечения (иммуномодуляторы и корректоры) в настоящее время на этапе преклинических исследований или во 2-3 фазе

Трудности ведения пациентов с коморбидностью

• БГД обладает положительным эффектом на углеводный обмен и позволяет нейтрализовать более высокий риск поздних осложнений диабета у пациентов с целиакией.
• Однако при внедрении ограничения на наиболее распространённые источники углеводов у пациентов с СД 1 могут возникнуть следующие временные трудности:
  • ликвидация воспаления может приводить к снижению потребности в базальном инсулине,
  • повышение всасывания углеводов может сопровождаться более высокими постпрандиальными пиками гликемии и потребовать коррекции углеводных коэффициентов,
  • многие БГ продукты, готовые к употреблению, содержат больше углеводов, чаще с более высоким гликемическим индексом (рисовая мука, крахмал), чем их пшеничные аналоги, или не содержат их вовсе (мука из цветной капусты, овощной хлеб), что может способствовать постпрандиальной гипергликемии или гипогликемическим состояниям.
• Пациенты с СД 1 дольше достигают клинической и биохимической ремиссии  целиакии.

Итак

Целиакия — достаточно распространённая коморбидность СД 1.

Перед тем как списать декомпенсацию углеводного обмена на некомплаентность пациента, необходимо исключить все возможные тому причины, в том числе, целиакию.Особенно важно исключать глютеновую болезнь у всех пациентов с СД 1 с вновь возникшей гастроэнтерологической симптоматикой.

Ввиду распространенности серонегативных вариантов целиакии у пациентов с СД 1 для окончательного исключения диагноза необходимо проведение биопсии ДПК

Всем пациентам, даже с бессимптомными формами целиакии, показана БГД.На этапе инициации диеты необходим более тщательный контроль гликемии, кроме того может потребоваться коррекция инсулинотерапии.

Для успешного ведения пациентов с СД1 и целиакией необходим командный подход и адекватная тактика как со стороны эндокринолога, так и гастроэнтеролога.

Генетическая взаимосвязь СД 1 и 2 типов

Недавно были получены интересные данные о генетической связи между первым и вторым типами сахарного диабета. Li с соавторами (2001) оценили распространенность семейств с обоими типами диабета в Финляндии и изучили, у больных с типом II диабет, ассоциации между семейной историей 1 типа диабета, антителами к глютаматдекарбоксилазе(GADab), и ассоциированные с первым типом диабета генотипы HLA-DQB1. Затем, в смешанных семействах с 1 и 2 типом диабета, они изучали, влиял ли общий гаплотип HLA у членов семьи с диабетом 1 типа на проявление диабета 2 типа. Среди 695 семей, в которых было более 1 пациента со 2 типом диабета, 100 (14 %) также имели родственников с диабетом 1 типа. Пациенты со вторым типом диабета из смешанных семейств, чаще имели GAD-антитела (18 % против 8 %) и генотип DQB1*0302/X (25% против 12 %), чем пациенты из семейств с диабетом только 2 типа; однако, у них была более низкая частота генотипа DQB1*02/0302 по сравнению со взрослыми пациентами с 1 типом диабета (4 % против 27 %). В смешанных семействах инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой был хуже у больных, имеющих рисковые гаплотипы HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*02 или DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302, по сравнению с пациентами без таких гаплотипов. Это обстоятельство не зависело от наличия GAD-антител. Авторы заключили, что 1 и 2 типы диабета кластеризуются в одних и тех же семействах. Общий генетический фон у пациентов с диабетом 1 типа предрасполагает диабетиков 2 типа и к наличию аутоантител и, независимо от наличия антител, к сниженной секреции инсулина. Их исследования также подтверждают возможное генетическое взаимодействие между 1 типом диабета и 2 типом диабета, обусловленное локусом HLA.